里德·乔布斯更愿意谈论治愈癌症而不是他的姓氏
里德·乔布斯很容易让人喜欢。他爱说话，自嘲，喜欢用电子游戏做类比，而且显然很喜欢他的工作。他并不是特别想讨论他是史蒂夫·乔布斯的儿子这一事实，但他对此也并不紧张。周四早上，当我们的制片人Maggie问他是否使用MacBook参加我们的视频通话时，他毫不犹豫地问道：“你在开玩笑吗？”
他更愿意谈论的是Yosemite，这是他于2023年创立的一家专注于肿瘤学的风险投资公司，其部分目的是利用慈善事业和外部投资资本，从零开始，利用早期的学术研究，建立生物技术公司。三年后，乔布斯雄心勃勃地将Yosemite打造成一个重要的参与者，不仅因为他想获胜，还因为他认为，由于人工智能对药物发现和临床试验设计的影响，他面前的机会正在以比他预期更快的速度扩大。
在他最引以为傲的投资组合公司中，Azalea是由Jennifer Doudna的实验室资助诞生的，现在已投入临床应用；Quarry是一家与系列创始人Craig Crews围绕一种名为“诱导接近”的新型治疗方法建立的公司，其中药物通过物理方式将致病蛋白质拖到细胞自身的分解系统旁边（而不是试图直接阻止它）来发挥作用。
当我们最后一次在TechCrunch Disrupt上与乔布斯坐下来交谈时，大约是三年前，当时优胜美地还是全新的，而生物技术行业仍处于大主流后崩溃的阴影中。目前，该公司拥有17人的团队；一系列重磅药物在大致相同的时间内全部失去专利保护，创造了各种新的机会；用乔布斯的话说，人工智能已经从一种好奇变成了约塞米蒂国家公园所做工作的重要组成部分。我们赶上了这一切。
本问答已针对篇幅进行了编辑。
TC：您在今年早些时候宣布了第二只基金的首次募集，目标为3.5亿美元。优胜美地的联盟状况如何？
RJ：现在是极端活动之一。我们拥有令人难以置信的吸引力，并且引入了许多非常重要的新合作伙伴。 Yosemite是一家独特的风险投资组织，原因有二：我们只从事肿瘤学领域——占生物技术领域的40%——而且我们喜欢自己创建自己的公司。我们不认为癌症的治疗方法是在制药厂等待被发现；我们认为我们需要用新知识来制作它们。为了尽早消除这些想法的风险，当它们在大学实验室中还只是温和的想法时，我们以完全不附加任何条件的方式进行了一些慈善事业。第一个基金中的20家公司中有两家直接来自资助。
这3.5亿美元中有多少投入到了你自己创建的公司和你加入的公司？
大约三分之一的资金进入了我们自己创建的公司——要么是我们自己的想法，要么是我们与学者一起在耶鲁大学、伯克利分校和斯坦福大学等地建立的公司。这需要大量的时间和精力，这就是为什么它只有三分之一。其余的进入我们想加入的其他人创建的公司。另外，该基金 [管理资产] 的2.5% 进入捐助者建议基金——这是完全不附加任何条件的赠款，再加上我们每年100万美元的管理费。
现在还处于早期阶段，但您对潜在有限合伙人相对于其他生命科学风险投资公司的业绩有何看法？
对我们来说现在还为时过早，但优胜美地有能力在其他公司进入之前创造新的医学领域。我的团队开创了其中的几个：表观遗传基因编辑（改变基因表达强度的技术，而不是改变潜在的DNA序列本身），以及将基因编辑安全地传递到特定细胞——这在十年的大部分时间里是整个领域的瓶颈。如果您想成为第一，并且想帮助发现新领域，那么这就是我们最擅长的。
早些时候，您担心生物技术投资者变得多么保守。那改变了吗？
事实上，确实如此。当我在2023年推出Yosemite时，XBI [ETF/指数] 仍较2021年的高点大幅下跌，而制药公司尚未进行收购。过去三年发生的变化是：利率有所改善，制药公司正在进入历史上最大的专利悬崖，同时坐拥因疫情而创纪录的现金储备。这加起来就是过去八个月左右的收购热潮。我们看到了巨大的退出，例如礼来公司以70亿美元收购Kelonia，以及抗体药物偶联物领域的巨大胜利。其中备受瞩目的是Revolution Medicines，该公司针对胰腺癌中的KRAS（最常见的突变癌症驱动基因之一，长期以来被认为几乎不可能用药物来靶向）进行了研究，将（最常见的胰腺癌）的生存率提高了一倍——从12个月增加到24个月。这只是去年发生的事情。
去年，您公开谈论了对NIH削减提议的担忧。
不幸的是，来自联邦政府的压力仍然存在，但其长期威胁已不如以前。去年，政府历史上首次要求削减NIH预算的40%。就背景而言，为应对全球金融危机，有史以来最大的削减是2009年1%，导致7,000名NIH科学家失业。值得庆幸的是，参议院和众议院——这是两党极其一致的——完全拒绝了40% 的削减。今年他们回来要求12%，仍然是有史以来最大的一个数量级的削减，我预计也会遭到同样的拒绝。 NIH的资助获得超过90% 的批准。就我个人而言，我认为我们应该继续进攻——我会将其增加到1000亿美元左右。以美元计算，它已经有大约十年没有增长了，所以相对于通货膨胀来说，它实际上是萎缩的。
人工智能已经在哪些方面改变了医疗保健服务？
美国的医院是经济中技术最落后的地方——仍有大量工作通过传真、软盘完成。举个例子：呼叫中心（如911分诊）要保持24/7全天候开放的成本很高，而且人工智能的成熟时机已经成熟。还有电子健康记录、放射学、病理学。但我真正感兴趣的是临床试验——药物开发中最大的成本和时间消耗。癌症3期试验耗资约2.6亿美元，但只有三分之一成功。最大的成本是患者招募和保留。人工智能可以帮助构建一个合成控制臂（据现有患者数据构建的计算机生成的未治疗对照组的替代品），因此您无需招募完整的对照组，而只需招募主动臂 - 这可以将您需要的患者数量减半并大幅提高速度。 FDA目前正在研究这个问题。
药物发现中的人工智能怎么样——它是否被夸大了？
我认为对于科学民主化和加速发展来说，这是一个了不起的进步。人工智能现在正在做的是加速大量繁重的工作——不一定做得更好，但做得非常快，并产生可重复的结果。
人工智能还擅长寻找我们以前从未触及的领域。从历史上看，我们只能对大约15% 的基因组进行药物治疗，因为我们无法对与其他蛋白质相互作用的蛋白质进行药物治疗——化学反应太难了。过去几年，随着人工智能的出现，这种情况发生了变化。以Revolution Medicines为例：他们是第一个对KRAS进行药物治疗的公司，几十年来KRAS一直没有[其表面可供药物分子卡住和阻挡的天然凹痕或缝隙]——它基本上是一个光滑的椭圆形，一颗死星。大约10年前，安进公司的科学家在其中发现了一个奇怪的神秘口袋，从而开发出了第一种针对它的药物Lumakras。它只对一种特定的突变有效；人工智能所做的是找到我们现在可以瞄准的所有其他变体，并展示创造性的新方法来阻止它。
贵公司正在追求哪些不可成药的目标？
其中最大的一个：p53。我们正在与三个不同的公司和几种策略一起追求这一目标。它是一种肿瘤抑制基因——众所周知，大象不会得癌症，一种理论是它们有数十个p53拷贝，而人类只有一个，很容易被取出。 p53是人类癌症中最常被抑制的基因；几乎所有癌症首先都必须将其消灭才能存在。如果我们能够重新打开它，或者攻击它的变异形式，那就是癌症的致命弱点之一，而且我们从未做到过。我们认为我们找到了一些东西可以通过p53突变的所有不同方式击中暴露的[标记]。
告诉我有关Tune疗法的信息。
过去几年，Tune一直是临床开发领域首屈一指的表观遗传编辑公司，其目标是乙型肝炎，乙型肝炎影响超过2.5亿人，是肝癌的主要驱动因素。这项技术让我们能够在肝脏的特定位点添加或去除甲基（附着在DNA上的小化学标签，就像调光开关一样，在不改变基因本身的情况下调高或调低基因的活性）。你体内的每个细胞都有相同的DNA，但表达方式不同——想想白发：黑色素被甲基化并关闭，所以你的身体仍然会产生头发，只是不那么坚固。这与免疫系统老化和新陈代谢减慢背后的过程相同。乙型肝炎对您的身体来说似乎是陌生的，因此我们的目标是甲基化并沉默病毒本身，大约1% 的人似乎会自然地自发清除病毒。
与此同时，Histosonics是一家设备公司，这对于Yosemite来说似乎很不寻常。
你是对的，我们通常不做设备。它是第一家大规模使用组织解剖学来破坏肝脏肿瘤的公司，采用非侵入性治疗——产生小气穴，然后将其塌陷以破坏特定区域的组织，类似于超声波而不是CT扫描。他们的主导项目是胰腺癌和肝脏肿瘤——大多数胰腺癌会转移到肝脏，所以这是一个自然的配对。我们认为这成为两者治疗的重要组成部分。
现在有多少家公司在投资组合中，有哪些失败的公司？
两只基金均接近25。其中两个由于科学原因而没有成功——我们据科学里程碑来分配这些投资，而且由于我们还很早，有时科学上的事情会失败。这正是我们所期望的。
您如何建议创始人权衡大型制药公司的巨额支票？您获得了资金，但它切断了其他选择。
制药公司是一个重要的合作伙伴，但创始人需要将其视为一个不断变化的目标——优先事项会据领导层的不同而发生很大的变化。新冠疫情之后，许多制药公司在传染病方面遭受了损失，并完全退出了该领域——例如辉瑞（Pfizer）。关注谁在你所在的地区真正活跃可能是最重要的事情。
想要走在你前面的创始人怎么能做到这一点呢？
我们有一扇敞开的门。当我们查看赠款和公司时，我们会从中取出人们的简历——我不想知道这是谁的想法或者某人拥有什么头衔。我们资助了诺贝尔奖获得者实验室和首次拨款获得者，我对这两种结果都同样满意。我们关注每一种方式——小分子、放射性药物、基因治疗、免疫治疗、人工智能、数字健康。请给我们发电子邮件。任何可以影响癌症患者的想法，我们都想知道。
讲故事对于生物技术创始人和其他行业一样重要吗？
不幸的是，是的——我见过拥有伟大科学的公司因为CEO讲故事的糟糕而失败。但通常创始人和CEO不是同一个人。创始人通常是学者——首席科学家或首席医疗官——而CEO是一位专业化的经营者，其工作包括筹集资金和讲述故事。这种分工运作良好。
优胜美地运营三年来，最大的惊喜是什么？
我们现在拥有第一家价值数万亿美元的制药公司礼来公司，因为GLP-1是世界上最畅销的药物类别。我们还看到早期迹象，GLP-1可能具有预防神经退行性疾病和癌症的作用，与减肥无关，因为肥胖是仅有的两个“泛疾病”风险因素之一（另一个是吸烟），它会增加几乎所有疾病类别的风险。这让人们以新的眼光、新的雄心和真正的资本来看待已经冷落的巨大疾病领域。我们认为，KRAS、Myc、β-连环蛋白和p53等基因——数十年来一直躲避我们的致癌基因万神殿——现在已经触手可及。我没想到优胜美地发展得这么快。这一次比我意识到的更重要，这既更可怕，也更赋予我力量。
在您离开之前，您对长寿行业有何看法？
我不想很快死去，长寿对我个人来说很重要。但我认为我们——或者任何人——还没有真正知道我们在说什么。询问遗传学家，他们会告诉你有关端粒的信息；询问免疫学家，他们会告诉你T细胞失去功效；询问代谢组学家，你仍然会得到不同的答案。物理学中并不存在统一的衰老理论。我不认为你“有”长寿问题——我认为不同细胞类型的身体衰老程度不同，所有这些相互作用就是我们所说的衰老。优化每个人的健康状况正是医疗保健应该做的事情，但我不知道如何将长寿变成一项一刀切的业务。